Darmkrebs: Genetische Risiken und Einflüsse

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Wie häufig sind Erkrankungen Folge einer angeborenen Disposition?

Im traditionellen Sinne spricht man von erblichen Erkrankungen, wenn ein einzelnes Gen verändert ist und daraus eine Erkrankung entsteht. Solche (monogenen) erblichen Krebserkrankungen sind selten. Häufiger sind mehrere angeborene Genmutationen und umweltbedingte Risiken die Ursache, wobei angeborene Risikogene die Wirkung krebsfördernder Umwelteinflüsse verstärken oder vermindern (Burton et al. 2013). „Nur“ bei etwa 3% aller Patienten kennt man eine konkrete Gensequenz, die mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit zu Darmkrebs führt. Diese Krebsgene sind sehr dominant oder auch penetrant, wie die Genetiker sagen (High Risk Gene). Es handelt sich um Veränderungen der Reparatur-Gene (MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2). Sehr viel häufiger als High Risk Gene sind wenig dominante „Krebsgene“ (Low Risk Gene) die angeborene Ursache, die erst bei zusätzlichen Einflüssen zu einer Krebserkrankung führen oder wenn beide Elternteile ein zwar schwaches Krebsgen haben, dies aber gemeinsam an ihre Kinder vererben, so dass dies dann (in homozygoter Form) ähnliche Auswirkungen wie ein sehr dominantes Gen hat. Hinzu kommt, dass auch angeborene schwache Risikogene die Wirkung krebsfördernder Schadstoffe erhöhen können. Das menschliche Genom ist zeitlebens mutagen wirkenden Einflüssen ausgesetzt, die jedoch meistens dank verschiedener Reparatursysteme eliminiert und/oder repariert werden. Erst, wenn sich die „Krebs-Gene“ dem Kontrollmechanismus entziehen oder versagen, kommt es zu Auswirkungen. Manchmal handelt es sich bei den defekten Genen um Tumorsuppressor-Gene oder Reparaturgene, die ihren „Kontrollaufgaben“ nicht mehr gerecht werden, manchmal auch um Onkogene, die den Übergang vom normalen Wachstumsverhalten der Zelle zu ungebremstem Tumorwachstum fördern. Häufig führt erst das Zusammenwirken verschiedener Gene zur Erkrankung. Interaktionen sind häufig. Einige Gene verursachen die Erkrankung nicht unmittelbar, machen jedoch die Darmschleimhaut empfänglicher für die Invasion und Vermehrung von Krebszellen. Sicher ist, dass es neben krebsfördernden Genen auch gegen Krebs schützende gibt. Zu ihnen gehören „Reparaturgene“, die schadhafte Gene eliminieren oder reparieren. Sind sie geschwächt, so erhöht sich das Krebsrisiko. Beeinträchtigungen an diesen Reparaturgenen können ebenfalls angeboren sein oder sich im Laufe des Lebens entwickeln.

Was versteht man unter epigenetischen Einflüssen?

Die Epigenetik ist ein Spezialgebiet der Biologie, das zunehmend zum Verständnis der Krebsentstehung durch krankhafte Gene und der weiteren Krankheitsentwicklung beiträgt. Sie ist ein Bindeglied zwischen den Einflüssen von Erbgut und Umwelt, und befasst sich primär mit Auswirkungen, die die Signalübertragung von Genen nachhaltig bestimmen. Die genomische Stabilität, die Funktionalität und die Aktivität der mutierten Krebsgene sowie die Aggressivität der Krebszellen werden durch epigenetische Faktoren beeinflusst. Zu ihnen zählen sowohl angeborene als auch erworbene Faktoren. Epigenetische Einflussfaktoren können von Vorteil, aber auch von Nachteil sein. Viele Krebserkrankungen entstehen erst dadurch, dass epigenetische Schutzmechanismen ausgeschaltet werden und sich dadurch die Aktivität und Dominanz von schwächeren Krebsgenen verstärkt. Epigenetische Einflüsse können Prozesse (pathway events), wie die der Signalübertragung oder der DNA-Reparatur aktivieren oder inaktivieren, beschleunigen oder verlangsamen. In der Krebsvorbeugung versucht man epigenetische Schutzmechanismen zu stärken bzw. die Penetranz von Krebsgenen zu schwächen. Viele der in diesem Buch erwähnten Risikofaktoren und Vorsichtsmaßnahmen sind epigenetische Einflüsse, die sowohl auf die Krebsentstehung als auch auf die weitere Entwicklung der Krankheit wirken. Maßnahmen der Krebsvorbeugung sind Versuche, auf epigenetischem Wege die Aktivierung und Funktionalität von Genen zu beeinflussen sowie Tumorpromotoren zu hemmen.

Wie häufig sind erblich bedingte Darmkrebserkrankungen?

Dass die Erbanlage einen Einfluss hat, ist klar. Wie bedeutsam vererbte und angeborene Einflussfaktoren sind, und wie häufig sie an der Entwicklung von Darmkrebs beteiligt sind, ist jedoch nach wie vor unbekannt. Allgemein geht man davon aus, dass ererbte Darmkrebsrisiken weniger bedeutsam sind als später erworbene, wobei allerdings erworbene Krebsrisiken häufig erst dann wirksam werden, wenn eine angeborene und vererbbare Prädisposition besteht. In der Regel ist eine Vielzahl von erblichen Faktoren zusammen mit später erworbenen Umwelteinflüssen die Ursache. Zu den angeborenen Krebsrisiko-Genen, die erst bei zusätzlichen Einflüssen gefährlich werden, zählen z. B. Biomarker wie CTNNB1. Bei mehr als der Hälfte aller Darmkrebs-Erkrankten, die stark übergewichtig und körperlich inaktiv sind, sollen Interaktionen mit diesem Biomarker stattfinden. Es gibt nur sehr wenige, familiär bedingte monogene Störungen, die so dominant sind, dass sie ohne zusätzliche Einflüsse zu Krebs führen. Sie machen weniger als 5% aller Darmkrebserkrankungen aus. Hingegen geht man davon aus, dass bei mindestens 30% aller Darmkrebserkrankten eine vererbliche Prädisposition besteht, die allerdings erst bei zusätzlichen Einflüssen zur Geltung kommt.

Wann sollte man an eine angeborene genetische Prädisposition denken?

An ein erhöhtes, vererbbares Risiko muss man denken, wenn verschiedene Familienmitglieder in mehreren Generationen an Darmkrebs leiden. Bei Menschen, die vor dem 50. Lebensjahr erkranken, sollte man ebenfalls an eine angeborene genetische Ursache denken (Möslein 2007, Steinke et al. 2013). Ein angeborenes genetisches Risiko ist dagegen relativ unwahrscheinlich, wenn der Krebskranke zum Zeitpunkt der Erkrankung über 70 Jahre alt ist.

Fragebogen zur Ermittlung des Risikos für familiären Darmkrebs

1. 1. wurde bei einem erstgradig Verwandten (Eltern, Geschwister oder Kinder) Darmkrebs festgestellt?
2. 2. wurde bei einem selbst oder einem Verwandten vor dem 50. Lebensjahr Darmkrebs festgestellt?
3. 3. wurden bei einem selbst oder einem Verwandten gleichzeitig oder nacheinander zwei Krebserkrankungen festgestellt?
4. 4. gibt es in der Familie jemanden, der an Darmkrebs erkrankte, und noch mindestens einen erstgradig Verwandten (Eltern, Geschwister oder Kinder), bei dem vor dem 50. Lebensjahr eine Krebserkrankung in einem der unter (1) genannten Organe festgestellt wurde?
5. 5. gibt es in der Familie eine Person, die an Darmkrebs erkrankt ist und noch mindestens zwei weitere Verwandte hat, bei denen eine Krebserkrankung in einem der unten genannten Organe (1) festgestellt wurde?
6. 6. wurden bei einem Familienmitglied zahlreiche Polypen (Adenome) im Dickdarm gefunden oder die Diagnose einer Polyposis gestellt?
   (1) = Dickdarm, Dünndarm, Magen, Gebärmutter (nicht Gebärmutterhals), Eierstöcke, Bauchspeicheldrüse, Gallenwege, ableitende Harnwege, Gehirn oder Talgdrüsen

Auswertung:
Sind alle Fragen mit „nein“ beantwortet: es besteht kein familiär bedingtes, erhöhtes Darmkrebsrisiko.
Ist nur Frage 1 mit „Nein“, Frage 2 bis 6 aber mit „Ja“ beantwortet: es besteht Verdacht auf eine erbliche Form von Darmkrebs, weswegen eine humangenetische Beratung zur weiteren Abklärung sinnvoll ist.
Ist mindestens eine der Fragen 2 bis 6 mit „Ja“ beantwortet, es besteht wahrscheinlich ein familiäres Risiko für Darmkrebs, weswegen engmaschige Früherkennungsuntersuchungen notwendig sind.

Quelle und Leseempfehlung zur Darmkrebs-Vorsorge:

Darmkrebs vermeiden (Personalisierte Krebsvorsorge und Früherkennung)